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诊断和治疗

IAO YIJIU / XINHUA / EYEVINE / RE​DUX

（如果有不准确的地方烦请务必指出，谢谢）

有关诊断和治疗，WHO都有在一份指导性文件中提出：Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim guidance   

下面是通过看一些文献和文章看到的诊断方法和治疗手段：

新冠肺炎的诊断

  • 一些临床上所采用的新冠肺炎的诊断方法包括：
  • 症状判断：通过判断临床症状（比如发热）进行诊断，但是由于新冠肺炎的临床症状很多别的呼吸道疾病也有，所以这样检测特异性1很低。
  • 核酸检测：取样（比如取鼻咽拭子或者咽拭子2），然后通过用NAAT (nucleic acid amplification test, 核酸扩增检测)进行呼吸道病源体检测。(Holshue et al., 2020)
    • 其中具体针对新冠肺炎的检测一般是实时反转录聚合酶链式反应(rRT-PCR)。 (Holshue et al., 2020; Huang et al., 2020a) 更严谨一些的话会在之后再对核酸进行测序3。(Huang et al., 2020b)
    • 有些研究为了确定患者一共感染了哪些不同的病菌而采用了全RNA测序 (total RNA sequencing) (Li et al., 2020)，但是一般临床诊断不会用到。
  • 抗体检测：为了更为有效地进行疾病防控4，会对可能已经康复的人进行抗体检测，也被称为血清学测试 (serology tests)5。(ScienceAAAS, 2020)
    • 影像学检测：一般是拍胸片(chest radiography) 和/或CT (computed tomography)6。(Shi et al., 2020)优势是检测相较核酸扩增检测要快很多。

诊断方面的困难

  • 困难主要在于，每种检测都不是100%准确的。比如有一部分核酸检测阳性、有临床症状，但是在影像学检测中没有任何异常的病患；有近一半的患者在入院时可能尚未出现发热的症状。(Guan et al., 2020) 另外，就核酸检测而言，核酸检测必须在实验室进行，而由于样品本身可能携带新冠病毒，检测样品的实验室的要求会很高，很多医院都没有符合条件的实验室。此外，核酸检测会需要相关的试剂。由于是临时开发的新试剂盒，在很多地区这样的试剂盒资源都非常短缺。新试剂盒也有容易出问题的风险。就病患而言，有些地方的检测费用就高得吓人（比如美国），或者医院处于一些原因直接拒绝检测（比如日本），导致部分患者根本得不到诊断，也就谈不上获得治疗了。

诊断方面的发展 (药明康德, 2020)

  • 为了弥补现有诊断方法的缺陷，很多人都在尝试开发新的诊断方法。比如说，为了解决实验室的问题，很多研究者或者生物科技公司都在开发能够把实验室检测流程搬到一线检测的技术。很多都是考虑将RT-PCR的仪器优化，使其更为便携，检测更为快速。另一方面，已经有研究团队开发出基于CRISPR7技术的RNA检测方法8。这种检测技术的优势在于不需要复杂的仪器，最后的检测在试纸上进行。不过这种方法暂时还未投入临床。

新冠肺炎的预防和治疗

预防新冠肺炎的方法

  • 做好个人防护（口罩、护目镜等），多洗手，注意卫生
  • 目前有在研的新冠肺炎的疫苗。疫苗可以保护未感染者不受感染。但是好像暂时还没有突破性进展。一般情况下疫苗从研发到正式应用需要几个月到几年的时间。

治疗新冠肺炎的方法

治疗方面，医生可能会根据病患的病情不同而采取不同方式的疗法组合，所以每个病患得到的治疗可能都不一样。

需要强调的是，暂时对于新冠肺炎没有针对性的疗法。多数现行疗法都是缓解症状、减轻感染的疗法，最终使患者康复的大多数情况下是患者自身的免疫反应。治疗的目的是为了让患者能撑到自己的免疫反应将新冠病毒解决的时候。

有关临床疗法主要参考了描述新冠肺炎临床特征的文献：Guan et al., 2020; Holshue et al., 2020; Huang et al., 2020b; Jin et al., 2020; Xu et al., 2020; Yang et al., 2020

一些临床上所采用的新冠肺炎的疗法包括

首先肯定会让患者隔离，避免传染

以下是一些支持性疗法/对症疗法（注脚9）：

针对较轻的症状（注脚10）：
  • 退烧药：受感染后即会发烧，如果发烧温度过高了对组织也会有损伤。
  • 咳嗽药：呼吸道感染常伴咳嗽症状。咳嗽过于剧烈对于呼吸道黏膜也会有损伤。
针对较重的症状：
  • 情况比较危急的患者会被送进重症监护室 (ICU)。
  • 情况比较危急的患者会被送进重症监护室 (ICU)。
  • 吸氧治疗（面罩或者鼻导管法）：保证患者的血氧浓度。肺炎会导致肺功能受影响，而血液又通过肺来获取氧气。肺功能受影响了血液里的氧气浓度就低了。身体的各项生理活动都需要氧。血氧浓度过低可能进而导致组织缺血，进而造成损伤。
  • 机械通气（分有创和无创两种）：通过体外机械维持患者呼吸。部分重症患者由于呼吸衰竭只能通过体外机械支持呼吸。
  • 体外膜式氧合治疗 (Extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)：身体供氧来源于心脏支持的血液循环和肺支持的气体交换。机械通气在只有肺衰竭的情况下使用。当心脏和肺都已经无法支持身体的氧气需求的话就需要ECMO。ECMO直接将患者的一部分血液循环延伸到体外的仪器、再通过体外的仪器进行气体交换，维持血液循环。
  • 糖皮质激素治疗：肺炎所造成的损伤部分是由于患者本身的免疫反应过度。糖皮质激素可以抑制炎症反应11，但是同时也可以影响之后的免疫应答和病源体的清除。临床上是否使用糖皮质激素争议比较大。有不少研究说明糖皮质激素治疗基本无效，并且会有不同程度的后遗症。但是也有一线的医疗团队认为糖皮质激素治疗确实有一定效果。(柳叶刀TheLancet, 2020)

以下是一些针对（呼吸道）病毒感染的疗法：

正常的药物研发都会耗时近十年之久，从最开始找到药物分子，到在实验室内验证有效，再到给患者的I期、II期、III期临床试验。所以面对新冠肺炎的疫情，从头开始研发药物是无法满足治疗需求的。因而如果尝试药物治疗的话，只能考虑将用于类似情况的药物用于应对新冠病毒。

当然，就算是将其他的药用于治疗新冠肺炎，也是需要经过临床试验的验证的。目前有一些同情给药12的案例，使得患者得以康复，但是同情给药的都是个例，不能严格证明药物有效。严格的临床试验需要双盲随机对照试验13。

  • 抗病毒药物（e.g.干扰素、还有在研的瑞德西韦）：虽然目前没有针对新冠病毒的特效药，但是病毒感染人体的机理都是相似的。抗病毒药物主要通过抑制病毒感染人体的机理中的一些步骤来抑制病毒，或者通过激发患者的先天的抗病毒反应来抑制病毒。新冠病毒也是病毒，所以广谱14的抗病毒药物也可能有一定效果。这里有篇推送整理了不少可能对新冠病毒有效的现有抗病毒药物：Nature综述评论：新型冠状病毒的治疗选择 
  • 抗感染药物/抗生素：这些药物一般也是广谱药物，可以应对很多不同种类的病菌。它一般不直接针对病毒感染，不过患者身体虚弱，可能同时被其他病菌感染，因而也需要其他的抗感染药物。
  • 血浆疗法：血浆疗法是通过提取治愈者的血清，再将其注射到患者体内的一种疗法。原理在于每个人只要经历过一种病菌感染就会有对应的抗体，因而曾患新冠肺炎而又康复的患者会有能针对新冠肺炎的抗体。把治愈者的血清注射到患者体内相当于让患者被动获得了能够抵抗新冠病毒的抗体，从而抑制病毒感染。现在已经投入临床用于治疗部分重症患者。
    • 但是血浆疗法也有一定风险。人体会可能会把任何外来的物质都视为病菌，其中也包括外来的血清。也有研究指出用血浆疗法治疗由冠状病毒引发的肺炎可能诱发严重的炎症反应和急性肺损伤15。(Liu et al., 2019)

翻译：Brian

注脚：

1 核酸就像病菌的标签，但是一般样品中核酸的量很少。通过NAAT便可以把一个或几个标签放大，便于检测。

2 聚合酶链式反应 (polymerase chain reaction, PCR) 就是把一种或几种DNA (注意是DNA！)不断复制，从而将其信号放大的反应。这里之所以要先“反转录”然后再“聚合酶链式反应”是因为新冠病毒的核酸是RNA，信号不能直接放大，所以要先反转录成 DNA，然后放大一定程度，再通过放大后的信号强度判断样品中的病毒RNA是否达到检测下限，进而判断是阳性还是阴性。一个困难在于，一般取样是从上呼吸道取的，而上呼吸道的病毒量会少一些，从而导致有假阴性的情况。(CipherC, 2020)

3 如果只是放大DNA的信号的话，有很小的可能性是有非常相似的信号也被放大了。但是核酸就像一个条形码，是可以具体读出来的。通过读出这个“条形码”就能更为准确地确定核酸是不是新冠病毒的核酸了。另一方面，基因组测序技术可以同时检测多种核酸，而PCR技术只能准确用于检测一种核酸。

4 有时一个地区莫名其妙就出现了一个病例A，调查却发现这个患者A没有和其他已知患者接触过。这个时候考虑把病菌传染给A的人可能是感染了病菌却没有症状的患者。这次新加坡就遇到过这样的情况。

5 感染病毒康复后，体内的病毒都被消灭了，这个时候就需要通过间接手段来检测一个人是否曾经感染过这个病毒。血清里会有抗体，而抗体就是来自于免疫系统的用于针对某种病菌所生产的特异性“武器”。感染过一种病菌并康复就会有对应的抗体。也就是说，对某种疾病的抗体进行检测就可以判断是否感染过这种病菌。

6 这种技术和拍X光差不多，但是是从不同角度拍很多层X光，通过分析一层一层的X光影像进而分析样品的三维结构。

7 这是一种利用特定的蛋白（Cas蛋白）和人工设计的核酸分子来鉴别、编辑核酸的技术。

8 具体详见张峰实验室的SHERLOCK检测方法。

9 这里所谓的对症治疗只是指“针对症状的治疗”，并没有现代汉语里的引申义。

10 注意这里的说法不是“轻症患者”，后面也不是“重症患者”。临床上对新冠肺炎的轻症患者和重症患者有严格定义。详见文首的WHO指导性文件。

11 免疫反应中首先会发炎，也就是炎症反应。主要表现为发烧，组织肿胀等。发炎对身体有一定损伤，但是也有利于进一步免疫。

12 指将还在研发，临床试验尚未完成的药物用来治疗的紧急措施。

13 这是一种实验设计（描述可能不准确！）：比如说有10个一摸一样的药丸，10个病人。10个药丸中有5个是没有药物的安慰剂（没有任何疗效的东西，比如面粉），有5个是正在研发的药物。开始的时候给药丸编号，分发给医生用来治疗病人，一人一个。医生不知道自己给病人的是安慰剂还是药品，患者也不知道自己吃的是安慰剂还是药品，只有记录试验结果的观察者知道（不然数据没法记了），或者记录试验结果的人都不知道，只有在治疗结束之后可以通过一些手段判断患者是否服用过正在研发的药物。这种实验设计尽量排除了任何可能的由于医生/患者/观察人员出于主观判断而影响试验结果准确性的可能性。

14 所谓广谱就是指能针对多种病毒。

15 不过这篇文章是在新冠肺炎出现之前发的。文章本身没有直接验证针对新冠肺炎的血浆疗法的安全性，但是对针对SARS病毒的血浆疗法做了研究，而新冠病毒和SARS病毒又非常相似。

引证

  1. CipherC. (2020). 解读出院后核酸“复阳.” Retrieved from https://mp.weixin.qq.com/s/pCfGH5lw0thPQu89lJbfNg
  2. Guan, W.-J., Ni, Z.-Y., Hu, Y., Liang, W.-H., Ou, C.-Q., He, J.-X., … China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. (2020). Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032
  3. Holshue, M. L., DeBolt, C., Lindquist, S., Lofy, K. H., Wiesman, J., Bruce, H., … Pillai, S. K. (2020). First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/nejmoa2001191
  4. Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., … Cao, B. (2020a). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, 395(10223), 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  5. Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., … Cao, B. (2020b). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, 395(10223), 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  6. Jin, Y. H., Cai, L., Cheng, Z. S., Cheng, H., Deng, T., Fan, Y. P., … Wang, X. H. (2020). A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Military Medical Research, Vol.
  7. https://doi.org/10.1186/s40779-020-0233-6
  8. Li, C.-X., Li, W., Zhou, J., Zhang, B., Feng, Y., Xu, C.-P., … Shi, M. (2020). High resolution metagenomic characterization of complex infectomes in paediatric acute respiratory infection. Scientific Reports, 10(1), 3963. https://doi.org/10.1038/s41598-020-60992-6
  9. Liu, L., Wei, Q., Lin, Q., Fang, J., Wang, H., Kwok, H., … Chen, Z. (2019). Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight, 4(4). https://doi.org/10.1172/jci.insight.123158
  10. ScienceAAAS. (2020). 新加坡首次使用抗体检测成功追踪到“神秘的”新冠患者｜《科学》新闻. Retrieved from https://mp.weixin.qq.com/s/WLITEpF47u6_OHqatDO6qA
  11. Shi, H., Han, X., Jiang, N., Cao, Y., Alwalid, O., Gu, J., … Zheng, C. (2020). Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet. Infectious Diseases, 0(0). https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4
  12. World_Health_Organization. (2020). Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: interim guidance. 1–11.
  13. Xu, Z., Shi, L., Wang, Y., Zhang, J., Huang, L., Zhang, C., … Bai, C. (2020). Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory, 2600(20), 19–21. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
  14. Yang, X., Yu, Y., Xu, J., Shu, H., Xia, J., Liu, H., … Shang, Y. (2020). Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine, 2600(20), 1–7. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5
  15. 柳叶刀TheLancet. (2020). 糖皮质激素是否可以用于治疗新型冠状病毒肺炎？. Retrieved from https://mp.weixin.qq.com/s/3m65HdbEhMQ-QLrSjKrM2Q
  16. 药明康德. (2020). 与新冠病毒赛跑，科学家们如何开发迅速并可靠的诊断方法？. Retrieved from https://mp.weixin.qq.com/s/J8_L-gileJOrYbKYdg4SPg

作者：Brian

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